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皮肤癌的三种主要类型为：基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤，其中，黑色素瘤是最致命的，占皮肤癌死亡的 90%。早期发现的局限性黑色素瘤的 5 年生存率为 99%，而已发生原位转移、远端转移的黑色素瘤的5 年生存率明显下降至 63% 、20%。这种不良预后的重要原因之一是转移性黑色素瘤不可切除的且缺乏有效、持久的治疗方法【1.2】。

与其他癌症相比，黑色素瘤体细胞突变率高。虽然这些突变中大多数是过客突变（passenger mutation）或沉默突变(silent mutation)，对黑色素瘤的形成起不到关键作用，但已鉴定的致瘤性突变(oncogenic mutation)或驱动突变(driver mutation)，对促进肿瘤生长和存活的信号通路有激活作用【3】。

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MAPK 通路和 PI3K/Akt 通路中促黑色素瘤的致瘤性突变

B-Raf 是黑色素瘤中最容易突变的癌基因，其中又以 B-Raf^V600E 突变最为普遍，50% 以上的黑色素瘤存在这种突变，给皮肤细胞带来持续的增殖信号转导。其次是N-Ras突变，在 30% 的黑色素瘤中存在。这些激活性突变导致下游 MEK 的激活，并转而激活 MAPK。其他癌基因（如 c-Kit 和 Gαq）的突变也导致 MAPK 通路中的蛋白分子（如 Ras、Raf、MEK 和 MAPK）的激活。总而言之，90% 以上的黑色素瘤存在 MAPK 通路的异常激活，因而该通路被视为理想的靶向治疗目标【1.4】 。 FDA 已经批准了几种靶向 B-Raf 和 MEK 的抑制剂，用于治疗黑色素瘤。

PI3K/Akt 通路可调节细胞增殖和存活，也与黑色素瘤相关。Ras 是 MAPK 和 PI3K 通路间的交叉点，因此，Ras 蛋白突变可能激活这两个通路。在2/3的原发性和转移性黑色素瘤中，观察到高水平的磷酸化 Akt，这可能与10-30% 的黑色素瘤患者中存在 PTEN 功能丢失性突变有关。另外，10% 的黑色素瘤还存在mTOR 突变，进而导致更差的生存指标【1.3】。

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黑色素瘤的其他潜在治疗靶标

其他具有潜在治疗靶标的信号通路包括 Wnt 和 NF-kB 通路。

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黑色素瘤的靶向治疗方案

针对已知致瘤驱动因素的靶向治疗，一般初始阶段有效，一旦肿瘤获得耐药性，就不再有效。为了改善这种情况，研究人员寻找了其他的战略性方案。其中一个方案是同时靶向多个驱动因素。例如，研究表明，用 B-Raf 抑制剂结合 MEK 抑制剂治疗患者，结局更好。还有一种方案是了解化疗耐药性机制，以确定延长靶向治疗药效力的方法，比如目前正在研究的机制——通过选择性放大 B-Raf^V600E 突变或激活替代性致瘤通路（如上调 PDGFRβ、c-Met 或 IGF-1R）来重新激活 MAPK 通路【3】。

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靶向治疗与免疫治疗的组合方案

另一种潜在治疗方法是将靶向治疗与 pembrolizumab，nivolumab 或 ipilimumab 等免疫治疗药组合。这些免疫治疗药靶向抑制 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 等免疫检查点。免疫治疗药对晚期黑色素瘤具有长期的缓解作用，但缓解率低。所以，最理想的是——确定一种兼具靶向治疗的高缓解率与免疫治疗药的持久性的治疗策略。

然而，迄今为止，还未找到这种理想的治疗策略。比如，B-Raf 抑制剂和抗 CTLA-4 免疫疗法组合治疗患者的临床试验虽然在前期充满前景，但最终因肝毒性、胃肠道毒性和皮肤不良反应事件而停止。

目前，研发人员着力于找到正确的治疗组合、顺序和时间点，以期最大化地提高疗效和持久性，改善转移性黑色素瘤患者的生存率；同时研发人员也在更好地了解不同靶向疗法和免疫疗法之间的相互作用，以有助于设计更优化的、能消除转移性黑色素瘤的组合性方案【2】。